千葉県千葉市中央区から茨城県水戸市までを結ぶ国道。延長127.0km。
一部区間について、佐倉街道、佐原街道とも呼ばれる。
国道14号や国道126号(旧国道16号)と接続する千葉県千葉市中央区の広小路交差点を起点に、水戸駅前に至る。水戸駅前には3つの信号があるが、このうち県道50号が接続している一番西側の信号(水戸西武の前・駅北口ロータリー前)が終点で、この先は国道50号である。
千葉市内にバイパス(北千葉バイパス)があり、こちらは国道16号との交差点である貝塚ICが起点である。
茨城県潮来市須賀南の有料道路入口交差点で水郷道路に接続する。水郷道路経由で東関東自動車道へ乗ることも可能。また水戸大洗ICで北関東自動車道(より正確には国道6号東水戸道路)に接続する。
通過する主要な都市は千葉県佐倉市、富里市、成田市、佐原市、茨城県潮来市、鹿嶋市。