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群馬県前橋市本町から茨城県水戸市までを結ぶ国道。延長144.5km。
国道17号と接続する前橋市本町1丁目の本町1交差点を起点に、水戸駅前に至る。水戸駅前には3つの信号があるが、このうち県道50号が接続している一番西側の信号(水戸西武の前・駅北口ロータリー前)が終点で、この先は国道51号である。
水戸市内にバイパスがあり、こちらは酒門町交差点で国道6号と交差し、東水戸道路水戸南ICが終点となっている。
群馬県桐生市〜太田市までは国道122号が重複する。
通過する主要な都市は群馬県桐生市、太田市、栃木県足利市、小山市、茨城県結城市、笠間市。
佐野藤岡ICで東北自動車道、水戸ICで常磐自動車道に接続する。
JR両毛線、JR水戸線が併走する。
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