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静岡県浜松市西区篠原町から和歌山県和歌山市吹上までを結ぶ国道。延長469.7km。途中、一ヶ所の海上区間がある。
一部区間について、表浜街道、熊野街道などとも呼ばれる。なお、三重県内にある伊勢二見鳥羽ラインの一部も国道42号である。
国道257号や国道1号浜名バイパスと接続する篠原交差点を起点に、まず愛知県田原市に至る。ここから先は伊勢湾の伊良湖水道を渡る海上区間であり、現在はフェリー(伊勢湾フェリー)が運行されている。
海の先は三重県鳥羽市鳥羽の伊勢湾フェリー乗り場から始まる。最寄りに近鉄志摩線の中之郷駅がある。そして国道24号と接続する和歌山県の県庁前交差点に至る。
起点の浜松市西区篠原町から同県湖西市新居町浜名の大倉戸IC入口交差点までは国道1号との重複区間、三重県伊勢市通町の通町交差点から松阪市小津町の小津町交差点までは国道23号との重複区間となる
ちなみに国道22号との重複区間である三重県松阪市古井町の西黒部町1交差点から南に伸び、三重県松阪市上川町で県道37号と接続するまでの区間も国道42号である。
通過する主要な都市は静岡県湖西市、愛知県豊橋市、田原市、三重県鳥羽市、伊勢市、松阪市、度会郡大紀町、尾鷲市、熊野市、和歌山県新宮市、田辺市、有田市。
阪和自動車道、近鉄志摩線、JR紀勢本線が併走する。
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