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岐阜県瑞浪市明世町山野内から滋賀県米原市米原(旧・坂田郡米原町大字米原)までを結ぶ国道。延長101.5km。
国道19号との重複区間である山野内交差点を起点に、国道8号との重複区間である米原警察署前交差点に至る。
区間中、岐阜県瑞浪市(起点)〜土岐市までは国道19号、滋賀県米原市西円寺〜滋賀県米原市(終点)までは国道8号と重複する。また岐阜県美濃加茂市内で国道41号と国道248号、岐阜市内で国道22号と国道156号が、重複する。
通過する主要な都市は岐阜県土岐市、可児市、美濃加茂市、各務原市、岐阜市、瑞穂市、大垣市、不破郡関ヶ原町。
土岐ICで中央自動車道、岐阜各務原ICで東海北陸自動車道、米原ICで北陸自動車道に接続する。
名神高速道路、名鉄広見線、JR高山本線、樽見鉄道、JR東海道線が併走する。
東京〜関西を一般道で行くときのルートの一つ。R20→R19→R21→R8→R1。
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